Correlação entre propriedades biológicas e mecânicas da matriz extracelular de metástases peritoneais colorretais em tecidos humanos

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12175 (2023) Citar este artigo

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As metástases peritoneais (PM) são vias comuns de disseminação do câncer colorretal (CCR) e continuam sendo uma doença letal com mau prognóstico. As propriedades da matriz extracelular (MEC) são importantes no desenvolvimento do câncer; estudar suas mudanças é crucial para compreender o desenvolvimento do CRC-PM. Estudamos as propriedades elásticas de MEC derivadas de amostras humanas de PM normal e neoplásica por microscopia de força atômica (AFM); os resultados foram correlacionados com os dados clínicos do paciente e a expressão dos componentes da MEC relacionados à disseminação metastática. Mostramos que a progressão da PM é acompanhada pelo enrijecimento da MEC, aumento da atividade dos fibroblastos associados ao câncer (CAF) e aumento da deposição e reticulação em matrizes neoplásicas; por outro lado, regiões mais suaves também são encontradas em MEC neoplásicas nas mesmas escalas. Nossos resultados apoiam a hipótese de que mudanças locais na MEC normal podem criar o terreno para o crescimento e disseminação do tumor de células metastáticas invasoras. Encontramos correlações entre as propriedades mecânicas (enrijecimento relativo entre MEC normal e neoplásica) da MEC e dados clínicos dos pacientes, como idade, sexo, presença de mutações ativadoras de proteínas nos genes BRAF e KRAS e grau do tumor. Nossas descobertas sugerem que a fenotipagem mecânica do PM-ECM tem o potencial de prever o desenvolvimento do tumor.

A metástase peritoneal (MP) afeta cerca de um em cada quatro pacientes com câncer colorretal (CCR)1. O desenvolvimento do PM é caracterizado por várias etapas em que as células cancerígenas se disseminam do tumor primário para a cavidade peritoneal2, através de um processo também conhecido como cascata metastática peritoneal2,3. Para colonizar o peritônio, as células neoplásicas devem ser capazes de infiltrar a matriz extracelular (MEC), a partir do desprendimento do tumor primário, fixar-se ao tecido conjuntivo submesotelial e receber uma resposta favorável do hospedeiro2.

A MEC é um elemento acelular essencial do microambiente tecidual, que desempenha um papel crucial em diversos processos da homeostase tecidual4. A MEC determina a estrutura tridimensional (3D) do tecido e fornece suporte mecânico e bioquímico, desempenhando um papel importante na comunicação célula-célula e célula-matriz e na migração celular 4,5. Além disso, nas últimas décadas, o papel crucial da MEC na progressão do cancro foi claramente demonstrado6,7,8,9,10,11.

O microambiente extracelular é composto de água, diversas proteínas fibrosas (ou seja, colágenos, elastinas, lamininas, fibronectinas), proteoglicanos, glicoproteínas e polissacarídeos; a MEC do tecido específico possui composição e topologia únicas, o que resulta no desenvolvimento das propriedades bioquímicas e mecânicas de cada órgão e tecido1,4,5.

A MEC pode ser considerada um elemento dinâmico do tecido, pois sofre diversas alterações em sua composição e rearranjos de seus próprios componentes, através de modificações covalentes e não covalentes, que estão associadas à atividade celular no desenvolvimento tecidual, e também a doenças graves e progressão do câncer5,12.

Tanto as alterações mecânicas quanto bioquímicas na MEC são reguladas por fatores de crescimento, hormônios, citocinas e metaloproteinases (MMP)6. As propriedades elásticas da MEC, juntamente com a atividade de fatores bioquímicos específicos, desempenham um papel fundamental na homeostase tecidual, destino celular, adesão celular, migração, progressão do ciclo celular, diferenciação e reorganização e contratilidade do citoesqueleto relacionada à actina6,12,13,14. A matriz é uma entidade biomecânica multiescala que apresenta características mecânicas complexas como viscoelasticidade, plasticidade mecânica e elasticidade não linear8,15. As propriedades viscoelásticas e também bioquímicas da MEC são determinadas principalmente pelos colágenos e seu grau de reticulação8,15. Estudos de AFM de ECMs confirmaram as propriedades viscoelásticas deste composto tecidual . Há evidências crescentes de que as células podem sentir e reagir ao viscoelástico, em vez das propriedades mecânicas estáticas das MECs15.